Lesen Sie die englische Übersetzung: Protein-Losing Enteropathies (PLE)
Einfuehrung
Protein-losing Enteropathies oder Protein-Verlust-Enteropathien (PLE) sind ein klinisches Syndrom verschiedener Ursachen, das zu einem Proteinverlust über die Darmmukosa führt. Die typischen klinischen Symptome entstehen dann, wenn die Serum-Albumin Konzentration unter 20g/l sinkt und durch erniedrigten onkotischen Druck Ascites, Pleuralergüsse und periphere Oedeme entstehen. Entzündungen, Ulzerationen, Erosionen, Neoplasien und undichte Lymphgefässe im Darm (Lymphangiektasie) kommen ursächlich dafür in Frage.
Diagnose
Die klinischen Symptome sind häufig chronischer Durchfall und Erbrechen. Durchfall muss nicht unbedingt vorhanden sein und es ist möglich, dass sich die Patienten mit dem primären Problem einer Bauchumfangsvermehrung (Ascites) präsentieren, ohne dass gastrointestinale Symptome vorliegen. Andere Symptome, die bei PLE vorkommen, sind Gewichtsverlust, PU/PD und Thromboembolien. Bei erniedrigtem Albumin müssen zuerst andere Ursachen, wie hepatische Insuffizienz oder Verlust über die Nieren (Protein-Losing Nephropathy, PLN) ausgeschlossen werden. Dazu kann eine Quantifizierung des Protein/Kreatinin-Verhältnisses im Urin erfolgen (normal: <1.0), und/oder Gallensäuren im Serum gemessen werden. Typisch für PLE ist, dass sowohl Albumin als auch Globuline im Serum erniedrigt sind, also eine sogenannte Panhypoproteinämie besteht. Im Unterschied dazu geht die PLN normalerwiese nur mit einer Hypoalbuminämie einher, da die Globulin-Proteine zu gross sind um durch die Basalmembran der Glomeruli verloren zu gehen.
Rasse-Praedispositionen
Beim Yorkshire Terrier wurde PLE mit 10-fach höherer Inzidenz beschrieben als bei anderen Rassen.1 Die meisten Hunde dieser Rasse zeigen Lymphangiektasie und lympho-plasmazelluläre Infiltrate in intestinalen Biopsien. Es wurden auch häufiger Komplikationen wie Hypocalcämie und Hypomagnesiämie beschrieben bei Yorkshire-Terriern.
Soft-Coated Wheaten Terrier sind dafür bekannt, dass bei ca 10-15% der Rassenpopulation in den USA PLE und/oder PLN im Alter von ca 4-6 Jahren auftritt. Manche dieser Hunde scheinen gut auf hypoallergene Diäten anzusprechen, solange die Symptome noch geringgradig sind und noch kein Proteinverlust besteht. Deshalb wird vermutet, dass Futterallergien bei der Pathogenese dieser Erkrankungen eine Rolle spielen könnten.2
Bei Shar Peis wird auch relativ häufig eine PLE diagnostiziert. Da die renale Amyloidose auch häufig vorkommt bei dieser Rasse, muss sorgfältig evaluiert werden, wo genau das Albumin verloren geht (ueber die Niere oder den Darm), da die Prognose für Amyloidose viel schlechter ist als für PLE.
Bei Basenji's wurde die sogenannte immun-proliferative IBD beschrieben, die so heisst wegen ihrer histologischen Aehnlichkeit mit dem gleichnamigen Syndrom beim Menschen.3,4 Allerdings wird beim Basenji im Vergleich zum Menschen relativ selten eine Hypergammaglobulinämie gesehen.
Inflammatory Bowel Disease (IBD) als Ursache fuer PLE
IBD stellt eine der wichtigsten Ursachen für PLE dar.5,6 Meistens bestehen hochgradige histologische Infiltrate in der Mukosa des Dünndarms (meist lympho-plasmazellulär oder eosinophil). Die Behandlung erfolgt mit Immunsuppressiva. Leider kommt es relativ häufig vor, dass die Hunde nicht auf Steroid-Therapie ansprechen oder nach dem Ausschleichen der Therapie einen Rückfall erleiden. In diesen Situationen kann Cyclosporin eine Therapie-Möglichkeit darstellen. Cyclosporin A (cyA) hat sich über Jahre bewährt bei der Therapie von steroid-resistenter humaner IBD.7 Die entzündungshemmenden Effekte von CyA bei IBD sind wahrscheinlich auf ihren Effekt auf die Lymphozyten in der lamina propria zurückzuführen. CyA bindet intrazellulär an Calmodulin, welches die Freisetzung von intrazellulärem Calcium aus dem endoplasmatischen Reticulum bewirkt. CyA verhindert deshalb weiteres intrazelluläres signalling und schliesslich die Expression von IL-2. Da IL-2 notwendig ist für das überleben von T Lymphozyten für länger als 24-48 Stunden, bewirkt CyA wahrscheinlich eine Verminderung der Anzahl T-Zellen in der Darmmukosa. Dadurch wird auch die Produktion der entzündungsfördernden Zytokine, die von diesen T-Zellen gebildet werden, verhindert. Da T-Zellen wahrscheinlich pathogenetisch am Entstehen der IBD beim Hund beteiligt sind, könnte CyA theoretisch einen guten Effekt zeigen. Dies wurde in einer Studie gezeigt, in der bei 9 Hunden T Zellen-Infiltrate in den Biopsien vor und nach Therapie mit CyA gemessen wurden.8 Die Zahl der CD3-positive Zellen (T Zellen) war nach Therapie stark reduziert.
Wir haben in derselben Studie gezeigt, dass CyA bei Hunden mit hochgradiger PLE lebensrettend sein kann. Vierzehn Hunde, die auf Steroiden nicht angesprochen hatten, wurden in die Studie eingeschlossen. Fünf von14 Hunden in dieser Studie hatten klinische Symptome von PLE. Vier von diesen 5 Hunden zeigten eine komplette Remission innerhalb von 4 Wochen Behandlung mit 5mg CyA p.o. einmal täglich während mindestens 6-8 Wochen. Nebenwirkungen konnten in den ersten 2 Wochen der Therapie mit CyA beobachtet werden. Nebenwirkungen waren Erbrechen und partielle Anorexie, Ulzeration der Gingiva bei einem Hund und Alopezie gefolgt von Hypertrichose bei einem weiteren Hund. Falls Hunde auf CyA-Therapie regelmässig 1-2 Stunden nach Gabe der Kapseln erbrechen, muss daran gedacht werden dass der Serumspiegel zu hoch sein könnte. Dann sollte innerhalb 1-2 Stunden nach Therapieverabreichung Serumspiegel von CyA gemessen werden die nicht über 70ng/ml liegen sollten. Falls der Serumspiegel zu hoch ist, sollte während der ersten 2 Wochen der Behandlung die Dosis auf 2.5mg/kg Cyclosporin p.o./Tag verringert werden.
Thromboembolien als Komplikation von PLE
Thromboembolien wurden vor allem beim Soft-Coated Wheaten Terrier mit PLE und/oder PLN diagnostiziert9, aber auch bei anderen Rassen wurden thromboembolische Komplikationen anekdotisch erwähnt. Wir haben eine Studie mit 15 Hunden mit PLE durchgeführt um festzustellen, ob Hunde mit PLE generell eine Tendenz zur Hyperkoagulabilität zeigen. Bei allen Hunden wurde zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Thromboelastographie (TEG) durchgeführt, um alle Phasen der Gerinnung messen zu können. Alle 15 Hunde in der Studie waren hochgradig hyperkoagulabel. Zusätzlich konnte bei 9 Hunden in der Studie 10-14 Tage nach Beginn der immunsuppressiven Therapie eine TEG Messung wiederholt werden. Obwohl sich die Hunde klinisch stark verbessert hatten und die Serum-Albumin Konzentration sich auf fast Normalwerte erhöht hatte, waren alle diese 9 Hunde immer noch hyperkoagulabel. Interessanterweise war diese Hyperkoagulabilität nicht mit dem Verlust von Antithrombin III korreliert. Das lässt vermuten, dass die Pathogenese der Hyperkoagulabilität bei PLE anders als bei PLN nicht mit dem Verlust von Antithrombin III verknüpft ist. Es ist wichtig sich bewusst zu sein dass Hunde mit PLE eine Tendenz zur Hyperkoagulabilität aufweisen und dass bestimmte Therapien, wie z.B. hochdosierte Steroide, diese Tendenz noch weiter steigern können.
References
1. Kimmel SE, Waddell LS, Michel KE. Hypomagnesemia and hypocalcemia associated with protein-losing enteropathy in Yorkshire terriers: five cases (1992-1998). J Am Vet Med Assoc 2000; 217:703-706.
2. Vaden SL, Hammerberg B, Davenport DJ, et al. Food hypersensitivity reactions in Soft Coated Wheaten Terriers with protein-losing enteropathy or protein-losing nephropathy or both: gastroscopic food sensitivity testing, dietary provocation, and fecal immunoglobulin E. J Vet Intern Med 2000; 14:60-67.
3. Mac Lachlan NJ, Breidtschwerdt EB, Chamber JM. Gastroenteritis of Basenji dogs. Veterinary Pathology 1988; 25:36-41.
4. Spohr A, Koch J, Jensen AL. Ultrasonographic findings in a basenji with immuno-proliferative enteropathy. J Small Anim Pract 1995; 36:79-82.
5. Allenspach K, Wieland B, Grone A, et al. Chronic enteropathies in dogs: evaluation of risk factors for negative outcome. J Vet Intern Med 2007; 21:700-708.
6. Craven M, Simpson JW, Ridyard AE, et al. Canine inflammatory bowel disease: retrospective analysis of diagnosis and outcome in 80 cases (1995-2002). J Small Anim Pract 2004; 45:336-342.
7. Lichtenstein GR. Approach to corticosteroid-dependent and corticosteroid-refractory Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2001; 7 Suppl 1:S23-S29.
8. Allenspach K, Rufenacht S, Sauter S, et al. Pharmacokinetics and clinical efficacy of cyclosporine treatment of dogs with steroid-refractory inflammatory bowel disease. J Vet Intern Med 2006; 20:239-244.
9. Littman MP, Dambach DM, Vaden SL, et al. Familial protein-losing enteropathy and protein-losing nephropathy in Soft Coated Wheaten Terriers: 222 cases (1983-1997). J Vet Intern Med 2000; 14:68-80.